Polycystic ovary syndrome (PCOS)

Epidemiologi

PCOS terjadi pada 5% sampai 10% wanita usia reproduktif dan merupakan penyebab paling sering terhadap ketidaksuburan pada wanita diantara berbagai ras dan etnik. Gejala dari PCOS mungkin mulai pada masa remaja dengan siklus menstruasi yang tidak teratur, atau pada wanita yang tidak tahu telah terkena PCOS sampai di kemudian hari ketika gejala muncul dan/atau infertilitas telah terjadi.

Penyakit kardiovaskuler merupakan penyebab kematian utama pada penderita SOP, penderita dengan penyakit ini mempunyai risiko 7 kali untuk terkena infark myocardium. Pada penderita SOP dijumpai peningkatan endotelin-1, yang merupakan produk yang dihasilkan dari perlukaan endothelium. Diagnosis PCOS ditegakkan atas dasar hiperandrogenisme dan disfungsi ovulasi dengan menyingkirkan penyebab spesifik lain. Pemeriksaan sonografi saja tidak mempunyai nilai diagnostik. Selain ditandai dengan hiperandrogenisme dan anovulasi kronis, PCOS juga disertai oleh perubahan metabolik berupa gangguan toleransi glukosa, hiperinsulinemia dan resistensi insulin.

Definisi 

 

Polycystic Ovary Syndrome atau dikenal dengan sindrom Stein-Leventhal  adalah kelainan endokrin kompleks pada wanita pada usia subur yang ditandai dengan meningkatnya produksi androgen dan disfungsi ovulasi. PCOS merupakan sindrom bukan penyakit, dengan berbagai macam etiologi dan gejala klinis yang bervariasi. PCOS adalah penyebab utama infertilitas, anovulasi dan hirsutisme.

Pada tahun 2003 di Rotterdam, Belanda, diadakan pertemuan konsensus antara  European Society of Human Reproduction and Embryology dan  the American Society for Reproductive Medicine (ESHRE/ASRM) untuk mendefinisikan ulang mengenai PCOS dimana pengertian daripada PCOS adalah bahwa seseorang yang menderita penyakit ini setidaknya harus memenuhi tiga criteria yaitu oligo- dan/atau anovulasi, hiperandrogenisme baik secara klinis maupun biokimia, dan pada pemeriksaan ultrasonografi ditemukan polikistik ovarii.

Wanita dengan PCOS  memiliki peningkatan resiko keguguran, resistensi insulin, hiperlipidemia, diabetes tipe 2, penyakit jantung dan kanker endometrium. Kebanyakan wanita yang menderita kondisi ini memiliki sejumlah kista kecil di ovarium. Namun wanita dengan kista di dalam ovarium memiliki penyebab yang berbeda-beda, penegakan PCOS bukan hanya dari adanya sejumlah kista di dalam ovarium saja.

Terdapat bentuk PCOS yang lebih berat yaitu ovarian hyperthecosis merupakan suatu kondisi yang jarang ditemukan dengan karakteristik utama ada sarang sel teka luteinized yang menyebar pada stroma ovarium. Keadaan ini menyerang wanita yang menunjukkan gejala hiperandrogenisme yang berat dan terkadang dapat menunjukkan gejala virilisasi yang nyata seperti klitoromegali, alopesia terutama pada bagian temporal, dan sura yang rendah.

Faktor Resiko

1. Prematur pubarche (tumbuh rambut kemaluan sebelum usia 8 tahun)

Hal ini disebabkan oleh hiperandrogenisme dini dan dapat meningkatkan resiko PCOS. Beberapa wanita dengan pubarche prematur mungkin sudah memperlihatkan hiperinsulinemia ringan yang mungkin meningkatkan resiko PCOS

2. Etnisitas

Meskipun dikatakan bahwa PCOS dapat mengenai semua wanita dari berbagai etnis, suku dan warna kulit, namun ada yang menunjukkan bahwa kelompok penduduk  Amerika tertentu memiliki kejadian 205% dari PCOS, wanita Latin dan Yunani memiliki insiden lebih tinggi (sekitar 9%) daripada Kaukasian dan Afrika-Amerika (sekitar 4%)

3. Riwayat keluarga/ genetik :
1. Diabetes
2. Resistensi insulin
3. Hiperinsulinemia
4. Mens tidak teratur atau anovulasi
5. Penyakit kardiovaskular

Penyebab dasar dari PCOS sampai saat ini masih belum diketahui dengan pasti. Namun, faktor genetik telah terbukti bahwa penyakit ini ditemukan dalam keluarga. Secara spesifik, peningkatan prevalensi terjadi diantara individu yang menderita penyakit ini dengan saudara kandung perempuan yaitu mencapai 32-66% dan ibu mereka dengan persentase 24-52%. Beberapa mengemukakan bahwa penyakit ini diturunkan secara autosom dominan.

Patofisiologi

Patofisiologi dari PCOS masih belum jelas walaupun PCOS merupakan endokrinopati yang paling sering ditemukan. Heterogenitas dari PCOS menimbulkan berbagai mekanisme patofisiologi. Patofisiologi dari PCOS sangat kompleks, dan walaupun faktor-faktor didalamnya masih belum dimengerti, karakteristik gangguan endokrin dari PCOS sekali terjadi maka akan berlangsung terus menerus.

Wanita dengan PCOS (atau dikenal juga dengan Stein-Leventhal Syndrome) memiliki kelainan dalam metabolisme dari androgen, produksi dari androgen serta esterogen. Tingginya konsentrasi dari hormone androgen, seperti testosterone, androstenedione, dan dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) dapat ditemui pada pasien PCOS. Namun, hal ini sangat dipengaruhi oleh variasi individu dan pada beberapa pasien, dapat ditemui kadar hormon androgen dalam serum berada dalam batas normal

          PCOS juga terkait dengan resistensi perifer insulin yang meningkat dan hiperinsulinemia serta obesitas yang dapat memperburuk kelainan pada pasien. Resistensi insulin pada PCOS dapat terjadi secara sekunder – yaitu karena defek postbinding pada jalur reseptor insulin dan kenaikan kadar insulin dapat menyebabkan efek gonadotropin-augmenting pada fungsi ovarium. Resistensi insulin pada PCOS terkait dengan adiponektin – suatu hormon yang disekresi oleh adiposit yang mengatur metabolisme lipid dan glukosa. Baik yang berberat badan rendah maupun yang mengalami obesitas pada pasien PCOS memiliki kadar adiponektin yang lebih rendah daripada wanita normal.

           Mekanisme anovulasi dan kenaikan kadar androgen diduga disebabkan karena peningkatan stimulasi dari luteinizing hormone (LH) yang disekresi oleh pituitary anterior, serta peningkatan stimulasi sel teka ovarium. Sel-sel ini meningkatkan produksi hormon-hormon androgen. Penurunan kadar follicle-stimulating hormone (FSH) yang terjadi akibat peningkatan kadar LH, menyebabkan sel-sel granulosa tidak bisa mengubah androgen menjadi esterogen, sehingga terjadi penurunan kadar esterogen dan menyebabkan anovulasi. Growth hormone (GH) dan insulin-like growth factor–1 (IGF-1) juga dapat berpengaruh terhadap fungsi ovarium

       Hiperinsulinemia dapat menyebabkan dislipidemia dan kenaikan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) pada pasien PCOS. Kenaikan kadar  PAI-1 levels adalah faktor risiko dari  thrombosis intravascular.

            Polikistik ovarium mengalami pembesaran bilateral dan lapisan kapsul avaskular yang tebal. Pada pemotongan, di lapisan subkapsular perifer ovarium dapat ditemui bentuk folikel dalam berbagai tahap atresia. Penampakan yang paling nyata dari ovarium PCOS adalah ditemuinya hyperplasia sel struma teka yang mengelilingi  folikel. Pada pemeriksaan mikroskopik, dapat terlihat luteinized theca.

Manifestasi Klinis

            Adapun gejala dan tanda yang dapat ditemukan pada wanita dengan sindroma polikistik ovarium adalah :

1. Kelainan menstruasi

            Pasien dapat mengeluh adanya oligomenorrhea , dimana siklus menstruasinya menjadi sangat lama yaitu antara 35 hari sampai dengan 6 bulan, dengan periode menstruasi < 9 per tahun. Dapat terjadi amenorrhea sekunder dimana ada fase tidak adanya menstruasi selama 6 bulan, dapat pula terjadi episode menometrorrhagia dengan anemia. ^2,3

Pada PCOS sekresi estrogen berlangsung lama dan tidak disertai ovulasi. Sekresi tersebut juga tidak diimbangi oleh progesteron yang selanjutnya akan mempengaruhi pelepasan gonadotropin kelenjar hipofise. Umpan balik yang dihasilkan dari estrogen yang normal dapat mengakibatkan peningkatan sekresi LH. Peningkatan LH akan menstimulasi sel teka ovarium untuk menghasilkan androgen dalam jumlah besar, akan tetapi sekresi FSH sangat ditekan. Kurangnya stimulasi oleh FSH  menyebabkan kegagalan perkembangan folikel, tidak adekuatnya induksi terhadap enzim aromatisasi yang penting untuk pembentukan estradiol serta menyebabkan kegagalan ovulasi.

2. Kelainan hiperandrogenisme

Secara klinis tampak sebagai hirsutisme, jerawat, dan atau alopesia androgenik.

-          Hirsutisme

Pada wanita, hirsutisme didefinisikan sebagai adanya rambut terminal yang gelap dan kasar yang berdistribusi sesuai pola rambut pada laki-laki. Rambut sering terlihat di atas bibir, dagu, sekeliling puting susu, dan sepanjang linea alba abdomen.^2,3 Beberapa pasien dapat mengalami perkembangan karakterisktik seks pria (virilisasi) lainnya seperti penurunan ukuran dada, suara berat, peningkatan massa otot, pembesaran klitoris.¹ Untuk menentukan derajat hirsutisme dapat digunakan sistem skoring Ferriman-Gallwey. Pada system ini, distribusi rambut yang abnormal dinilai pada 9 bagian area tubuh dan dinilai dari angka 0-4.

       Wanita dengan sindroma polikistik ovarii umumnya menjadi hirsutisme pada masa remaja akhir atau di awal usia 20. Hirsutisme harus dibedakan dengan hipertrikosis, yang merupakan peningkatan lanugo generalisata yang tampak sebagai rambut dengan pigmen yang sedikit dan halus yang berhubungan dengan pengobatan dan keganasan. Sindroma polikistik ovarium merupakan penyebab dari 70-80 % kasus hirsutisme, dengan penyebab kedua terbanyak adalah hirsutisme idiopatik.^2,3

-          Jerawat

Acne vulgaris adalah penemuan klinis yang sering pada masa adolesen. Bagaimanapun juga, jerawat yang menetap atau muncul terlambat menandakan adanya sindroma polikistik ovarii. Prevalensi jerawat pada wanita dengan sindroma polikistik ovarii tidak diketahui. Wanita dengan jerawat yang sedang hingga parah memiliki peningkatan prevalensi (52-83%) dari polikistik ovarii yang teridentifikasi saat pemeriksaan sonografi. ²

-          Alopesia androgenik

Hilangnya rambut berkembang perlahan dan merupakan suatu tanda khas baik dari penipisan difus dengan preservasi dari garis rambut frontalis atau resesi bitemporal. Patogenesisnya melibatkan peningkatan aktivitas 5a reduktase pada folikel rambut sehingga meningkatkan kadar dihydroxytestosterone . Sebagai tambahan, ada peningkatan ekspresi dari reseptor androgen. ²

Pada sebagian kecil pasien dapat juga ditemukan peningkatan massa otot dan suara yang semakin berat, serta pembesaran klitoris. Hal-hal tersebut merupaka tanda virilisasi. Namun demikian,tanda virilisasi ini bukanlah  tanda yang sering dijumpai pada sindroma polikistik ovarii. Virilisasi memperlihatkan kadar androgen yang tinggi dan harus terus diteliti leih lanjut untuk kemungkinan adanya tumor ovarium atau tumor kelenjar adrenal yang memproduksi androgen. ^2,3

3. Obesitas

Wanita dengan sindroma polikistik ovarii lebih sering mengalami obesitas, yang terefleksi dengan adanya peningkatan indeks masaa tubuh dan rasio pinggang : panggul. Rasio ini merefleksikan adanya pola obesitas yang android atau sentral atau yang disebut sebagai pola ”apple shaped”, yang juga merupakan resiko independen terhadap penyakit cardiovaskular.²

4. Obstructive sleep apnea

Banyak wanita dengan sindroma polikistik ovarii mengalami obstructive sleep apnea syndrome. Dimana mereka mengalami rasa kantuk yang berlebihan saat siang, dan tidak bernafas atau nafasnya berkurang saat mereka tidur.³

5. Kelainan infertilitas

Infertilitas atau subfertilitas juga sering dikeluhkan oleh wanita dengan sindroma polikistik ovarii dan merupakan akibat dari adanya siklus anovulatoar. Lebih jauh lagi, sindroma polikistik ovarii adalah penyebab tersering dari 80-90% kasus  wanita dengan infertilitas sekunder hingga anovulasi. ^2,3                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      

6. Achantosis nigricans

pasien dengan sindroma polikistik ovarii memiliki kulit yang gelap atau hiperpigmentasi , dan lebih tebal pada daerah leher, lipatan kulit, ketiak , pinggang, lipatan di bawah payudara, siku dan selangkangan. Acanthosis nigricans lebih sering ditemukan pada wanita obese dengan sindroma polikistik ovarii dibanding pada wanita dengan berat normal dan sindroma polikistik ovarii. ^2,3

7. Gejala sindroma metabolik

Pada wanita, sindroma metabolik ditandai dengan adanya obesitas ( dengan lingkar pinggang > 35 inch), dislipidemia (dengan kadar trigliserida > 150 mg/dL, kadar lipoprotein kolesterol berdensitas tinggi , 50 mg/dL), tekanan darah yang meningkat, status proinflamasi yang ditandai dengan kadar protein C reaktif yang meningkat.³

Diagnosis

Sindroma polikistik ovarii adalah salah satu kelainan endokrin yang paling sering terjadi pada wanita pada usia reproduktif . Pada wanita dengan sindroma polikistik ovarii, keluhan yang terjadi berasal dari efek endokrin yang bervariasi, termasuk iregularitas menstruasi, infertilitas, berbagai manifestasi dari peningkatan androgen, atau disfungfsi endokrin lainnya. Gejala-gejala ini  biasanya menjadi nyata dalam beberapa tahun setelah pubertas. ^1,2

Untuk mendiagnosa adanya sindroma polikistik ovarii diperlukan juga pemeriksaan-pemeriksaan penunjang. Sindroma polikistik ovarii ini merupakan suatu diagnosis eksklusi. Sehingga pemeriksaan penunjang yang dilakukan untuk mendiagnosis sindroma polikistik ovarii ini, umumnya adalah pemeriksaan untuk menyingkirkan adanya penyebab lain yang memberikan gambaran yang serupa dengan sindroma polikistik ovarii. ²

Sampel untuk pemeriksaan laboratorium harus diambil saat pagi hari, pada pasien yang dipuasakan, dan pada wanita dengan menstruasi yang reguler yaitu antara hari ke 5 sampai hari ke 9 dari siklus menstruasinya.^3,4

-          Adanya peningkatan androgen dapat diketahui dengan mengukur kadar testosteran bebas dan kadar testosteron total atau index androgen bebas. Kadar testosteron bebas yang meningkat adalah suatu indikator yang sensitif untuk peningkatan hormon androgen.

-    Androgen lain, seperti dehydroepiandrosteone-sulfate (DHEA-S) dapat normal atau sedikit mengalami peningkatan.

-       Kadar sex hormone-binding globuline biasanya rendah pada pasien dengan sindroma polikistik ovarii.

-          Rasio LH dan FSH lebih dari 1:1 , yang harus di periksa pada hari ketiga siklus mentruasi. Polanya tidak spesifik dan dapat ditemukan kurang dari 50% pada sebuah studi.

Adapun pemeriksaan yang dilakukan untuk menyingkirkan penyakit lain, seperti :³

·      Kadar serum hCG harus diperiksa untuk menyingkirkan kehamilan pada pasien dengan oligomenorhea atau amenorrhea.

·        Pasien dengan tumor adrenal atau tumor ovarium yang menghasilkan androgen dapat juga memberikan gambaran klinis hirsutisme dan amenorrhea. Namun, tumor ini biasanya sangat progresif, dan pasien dapat memiliki kadar androgen yang tinggi. Kadar testosteronenya dapat lebih besar dari 150 ng/dL, dan kadar DHEA-S nya mencapai 800 mcg/dL atau lebih. 

·         Hiperplasia adrenal kongenital dengan onset terlambat oleh karena defisiensi 21-hydrolase dapat disingkirkan  dengan mengukur kadar 17-hydroxyprogesteron serum setelah tes stimulasi cosyntropin. Kadar 17-hydroxyprogesteron kurang dari 1000 ng/dL, yang diukur 60 menit setelah tes stimulasi cosyntropin, menyingkirkan adanya hiperplasia adrenal kongenital dengan onset terlambat.

·         Sindroma Cushing dapat disingkirkan dengan memeriksa kadar kortisol bebas dan kreatinin pada sample urin 24 jam.  Kadar kortisol bebas pada urin 24 jam yang 4 kali lipat dari batas normal adalah kadar diagnostik untuk sindroma cushing.

·         Hiperprolaktinemia dapat disingkirkan dengan memeriksa konsentrasi serum prolaktin saat puasa.

·         Oleh karena prevalensi toleransi glukosa terganggu dan diabetes mellitus tipe 2 pada wanita dengan sindroma polikistik ovarii , test toleransi 75 gram glukosa dapat dilakukan. Glukosa 2 jam postprandial kurang dari 140 mg/dL mengindikasikan toleransi glukosa yang normal, nilai 140-199 mg/dL mengindikasikan adanya toleransi glukosa yang terganggu, dan nilai 200 mg/dL atau lebih mengindikasikan diabetes mellitus.

·         Profil lipid saat puasa biasanya abnormal dan menunjukkan adanya kenaikan trigliserida dan kadar kolesterol lipoprotein berdensitas rendah dan penurunan kadar HDL-C.

·         Kadar thyroid stimulating hormone (TSH) harus diukur untuk menyingkirkan adanya hipotiroid, dan kadar FSH harus diperiksa untuk menyingkirkan adanya kerusakan ovarii primer.

·         Kadar IGF-1 serum harus diperiksa untuk menyingkirkan adanya akromegali. Serum IGF-1 adalah sebuah marker yang spesifik dan sensitif untuk peningkatan glukokortikoid hormon.

Pemeriksaan lain yang dapat dilakukan untuk mendiagnosis adanya sindroma polikistik ovarii adalah dengan suatu studi pencitraan yaitu dengan sonografi.^2-4

Secara histologis polikistik ovarii tampak sebagai peningkatan volume, jumlah dari folikel matang, ketebalan stromal korteks. Banyak dari perubahan jaringan ini dapat dilihat melalui sonografi, dan pemeriksaan sonografis pelvik biasanya digunakan untuk mengevaluasi ovarium pada wanita dengan kecurigaan PCOS. Sonografi penting pada wanita dengan PCOS untuk melihat kesuburan dan pada wanita dengan tanda virilisasi. ²

Kriteria sonografi untuk polikistik ovarii dari konferensi Rotterdam tahun 2003 temasuk kista kecil ³ 12 buah (diaameter 2-9 mm) atau peningkatan volume ovarium (>10mL) atau keduanya. Terkadang ada peningkatan jumlah stroma bersamaan dengan peningkatan folikel. Hanya satu ovarium dengan penemuan ini cukup untuk mendefinisikan PCOS. Bagaimanapun juga, kriteria tidak dapat diterapkan pada wanita yang mengkonsumsi pil kontrasepsi kombinasi. ²

Lebih lagi, polikistik ovarii harus dapat dibedakan dengan multikistik ovarii, yang ukurannya normal , mengandung 6 atau lebih folikel tanpa pemindahan perifer, dan tidak adanya peningkatan volume stroma sentral.² 

Studi menggunakan sonografi telah menunjukkan bahwa sekurangnya 23 % wanita muda memiliki ovarium yang menunjukkan morfologi PCO, namun banyak dari wanita ini tidak memiliki gejala PCOS. Sebagai tambahan, penampilan polikistik dari ovarium dapat ditemukan pada kondisi lain dengan peningkatan androgen, seperti hiperplasia adrenal kongenital, sindroma cushing, dan penggunaan obat-obat androgenik eksogen. Untuk alasan ini, morfologi PCO yang ditemukan selama pemeriksaan sonografi tidak digunakan semata-mata untuk diagnosis PCOS.²

Lebih lanjut lagi, beberapa konferensi telah menetapkan kriteria diagnostik untuk menegakkan sindroma polikistik ovarii ini. Seperti sebuah konferensi para ahli pada tahun 1990 yang disponsori oleh National Institue of Child Health and Human Disease dari United States National Institutes of Health membuat suatu kriteria diagnosis dari sindroma polikistik ovarii, yaitu :³

o   oligo-ovulasi atau anovulasi yang bermanifestasi sebagai oligomenorea dan amenorrhea.

o   Hiperandrogenisme (secara klinis ada peningkatan androgen) atau hiperandrogenemia (secara biokimiawi terdapat peningkatan hormon androgen)

o   Telah disingkirkannya penyebab-penyebab lain yang dapat menimbulkan kelainan mestruasi dan hiperandrogenisme.

Ada juga kriteria diagnosis yang direkomendasikan oleh The European Society for Human Reproduction and Embryology dan The American Society for Reproductive Medicine . Dimana untuk menegakkan diagnosis sindroma polikistik ovarii apabila sekurangnya 2 dari kriteria yang ada terpenuhi. Kriteria diagnosisnya adalah :²

o   oligo-ovulasi atau anovulasi yang bermanifestasi sebagai oligomenorea dan amenorrhea.

o   Hiperandrogenisme ( secara klinis ada peningkatan androgen) atau hiperandrogenemia ( secara biokimiawi terdapat peningkatan hormon androgen)

o   Polikistik ovarii ( seperti yang tampak melalui pemeriksaan ultrasonografi.

Polikistik ovarii didefinisikan sebagai adanya 12 atau lebih folikel pada sekurangnya 1 ovarium dengan ukuran diameter 2-9 mm atau volume total ovarium > 10 cm³.

Komplikasi

1.      Hiperplasia endometrium dan kanker endometrium, karena akumulasi berlebihan pada lapisan uterin, dan juga kurangnya progesteron yang berkepanjangan yang mengakibatkan stimulasi sel rahim oleh estrogen.

2.      Resistensi insulin/ diabetes tipe 2. Wanita dengan PCOS memiliki prevalensi meningkatnya resistensi insulin dan diabetes tipe 2 serta BMI (Body Mass Index)

3.      Tekanan darah yang tinggi dan stroke

4.      Depresi atau depresi dengan cemas

5.      Dislipidemia, gangguan metabolisme lipid-kolesterol dan trigliserida

6.      Penyakit kardiovaskular

7.      Peningkatan berat badan

8.      Keguguran

9.      Acanthosis nigricans (hiperpigmentasi pada bawah bawah lengan, daerah selangkangan dan belakang leher)

10.  Tiroiditis autoimun

Diagnosis Banding

Diagnosis banding termasuk variasi yang luas dari sejumlah gangguan lain yang berakibat pada abnormalitas pelepasan gonadotropin, anovulasi kronik, dan ovarium yang sklerokistik. Ovarium yang sklerokistik merupakan ekspresi morfologi yang nonspesifik dari anovulasi kronik pada pasien-pasien premenopause, dan dapat disertai :

-          Lesi adrenal, misalnya sindroma Cushing, hiperplasia adrenal kongenital, dan tumor-tumor adrenal virilisasi.

-          Hiperplasia Adrenal Kongenital

Dibedakan daru SPOK dengan: kadar konsentrasi serum pagi 17-hydroxyprogesterone yang lebih dari 200 mg/dl. Pada fase folikuler awal. Yang dikonfirmasi dengan test stimulasi ACTH (pemberian ACTH dosis tinggi 250mcg) kemudian ukuran post pemberian ACTH kadar hydroxyprogesterone < 1000mg/dl

-          Gangguan hipotalamus-pituitari primer

Lesi-lesi ovarium yang memproduksi jumlah yang berlebihan dari estrogen atau androgen, termasuk tumor-tumor sex-cord stromal, tumor ovarium, tumor adrenal,tumor-tumor sel steroid dan beberapa lesi nonneoplastik seperti hiperplasia sel Leydig dan hipertekosis troma.

Pada tumor ovarium dan adrenal biasanya kadar ovarium sklerokistik juga terjadi pada pasien-pasien dengan ooforitis autoimun, setelah penggunaan kontrasepsi oral jangka panjang, berhubungan dengan adhesi periovarium, setelah terapi androgen jangka panjang pada wanita agar menjadi pria transeksual dan ditemukan normal pada individu-indivudu prespubertas.

-          Hiperprolaktinemia.

Dibedakan dari SPOK dengan disfungsi menstrual yang menetap dan hiperandrogenisme uang cenderung lebih rendah dibandingkan dengan SOPK.

Hiperprolaktinemia dapat dijumpai pada 25 % kasus dan galaktorea pada 13 % pasien dengan ovarium polikistik. Beberapa pasien dengan hiperprolaktinemia mempunyai adenoma pituitari, sehingga diperlukan pemeriksaan CT scan sella tursika, tapi pada kasus ini mungkin berhubungan dengan hiperplasia dari sel-sel penghasil prolaktin yang diinduksi oleh hiperestronemia pada pasien-pasien ini. keadaan hiperprolaktinemia ini, baik melalui efek langsung pada sel-sel pensekresi gonadotropin atau secara tidak langsung melalui mekanisme ini (misalnya penurunan tonus dopaminergik), dapat berakibat pada peningkatan rasio LH/FSH. Prolaktin juga meningkatkan sekresi DHEAS dari kelenjar adrenal. Pada beberapa pasien, tetapi dengan bromokriptin akan membalikkan keadaan hiperprolaktinemia, menurunkan kadar androgen, dan pada beberapa pasien akan mengembalikan siklus obulatorik.

Tabel di bawah ini menunjukkan beberapa penyebab dari gangguan ovulasi.

Kondisi	Nilai laboratorium serum
	FSH	LH	Prolaktin	Testosteron
SOPK	Normal atau agak menurun	Meningkat	Normal atau agak meningkat	Normal atau meningkat
Aktivitas berat atau perubahan berat badan yang cepat	Normal	Normal	Normal	Normal
Kegagalan ovarium prematur	Meningkat signifikan	Meningkat	Normal	Normal
Adenoma hipofisis	Agak menurun	Agak menurun	Meningkat	Normal
Obat-obat progestasional	Agak menurun	Agak menurun	Normal	Normal
Hipertiroidisme atau hipotiroidisme	Menurun	Menurun	Normal	Normal
Gangguan makan	Menurun	Menurun	Normal	Normal
Hiperplasia adrenal kongenital	Normal	Normal	Normal	Normal atau agak meningkat

Tabel  Diagnosis banding gangguan anovulasi dan temuan laboratorium serum yang berhubungan

  

Penatalaksanaan

1.  Perbaiki Gaya hidup

Menurunkan Berat Badan

Menurunkan berat badan merupakan rekomendasi awal pada pasien dengan obesitas karena dapat memperbaiki kesehatan, menurunkan kadar insulin, SHBG, dan androgen, dan dapat mengembalikan ovulasi baik digunakan sendiri atau dengan kombinasi obat induksi ovulasi. Kehilangan berat badan sebanyak 5-7% lebih dari 6 bulan dapat mengurangi bioavabilitas atau jumlah kadar testosteron bebas secara signifikan dan mengembalikan ovulasi dan fertilitas lebih dari 75% wanita.

2. Terapi Medisinalis

Pengobatan tergantung tujuan pasien. Beberapa pasien membutuhkan terapi kontrasepsi hormonal, dimana yang lainnya membutuhkan induksi ovulasi. Kebanyakan pasien dengan SOPK mencari pengobatan untuk hirsutisme dan infertilitasnya. Hirsutisme dapat diobati dengan obat antiandrogen yang menurunkan kadar androgen tubuh. Infertilitas pada SOPK sering berespon terhadap klomifen sitrat

3. Kontrasepsi Oral

Kontrasepsi oral kombinasi menurunkan produksi adrenal dan androgen, dan mengurangi pertumbuhan rambut dalam 2/3 pasien hirsutisme. Terapi dengan kontrasepsi oral memiliki beberapa manfaat, antara lain :

·         Komponen progestin mensupres LH, mengakibatkan penurunan produksi androgen ovarium

·         Estrogen meningkatkan produksi hepatik SHBG, menghasilkan penurunan testosteron bebas.

·         Mengurangi kadar androgen sirkulasi.

·         Estrogen mengurangi konversi testosteron menjadi dihidrotestosteron pada kulit dengan menghambat 5α-reduktase.

Pasien dengan SOPK terjadi anovulasi yang kronis dimana endometriumnya distimulasi hanya dengan estrogen. Hal ini menjadi endometrium hiperplasia dan dapat terjadi endometrium carcinoma pada pasien SOPK dengan anovulasi yang kronis. Banyak dari kasus seperti ini dapat dikembalikan dengan menggunakan progesteron dosis tinggi, seperti megestrol asetat 40-60 mg/hari untuk 3-4 bulan.

Ketika kontrasepsi oral digunakan untuk mengobati hirsutisme, keseimbangan harus dipertahankan antara penurunan kadar testosteron bebas dan androgenisitas intrinsik dari progestin. Tiga progestin senyawa yang terdapat dalam kontrasepsi oral (norgestrel, norethindrone, dan norethindrone asetat) diyakini merupakan androgen dominan. Kontrasepsi oral yang berisi progestin baru (desogestrel, gestodene, norgestimate, dan drospirenone) memiliki aktivitas androgenik yang minimal. Terdapat bukti yang terbatas bahwa terdapat perbedaan dalam hasil uji klinis yang ditentukan oleh perbedaan-perbedaan ini secara in vitro dari potensi androgenik.

Pengobatan hanya dengan kontrasepsi oral sendiri relatif tidak efektif

-          Medroksiprogesteron Asetat

Penggunaan medroksiprogesteron asetat secara oral atau intramuskuler telah berhasil digunakan untuk pengobatan hirsutisme. Secara langsung mempengaruhi axis hipofise-hypothalamus oleh menurunnya produksi GnRH dan pelepasan gonadotropin, sehingga mengurangi produksi testosteron dan estrogen oleh ovarium. Meskipun penurunan SHBG, kadar androgen total dan bebas berkurang secara signifikan. Dosis oral yang direkomendasikan adalah 20-40 mg per hari dalam dosis terbagi atau 150 mg diberikan intramuscular setiap 6 minggu sampai 3 bulan dalam bentuk depot. Pertumbuhan rambut berkurang sebanyak 95% pasien. Efek samping dari pengobatan termasuk amenorea, hilangnya kepadatan mineral tulang, depresi, retensi cairan, sakit kepala, disfungsi hepatik, dan penambahan berat badan.

-          Agonis Gonadotropin releasing Hormone (Gn-RH)

Penggunaan GnRH agonis memungkinkan diferensiasi androgen adrenal yang dihasilkan oleh ovarium. Ini ditunjukkan untuk menekan kadar steroid ovarium pada pasien SOPK. Pengobatan dengan leuprolid asetat yang diberikan intramuskular setiap 28 hari mengurangi hirsutisme dan diameter rambut pada hirsutisme idiopatik atau pada hirsutisme sekunder pada SOPK. Tingkat androgen ovarium secara signifikan dan selektif ditekan. Penambahan kontrasepsi oral atau terapi penggantian estrogen untuk pengobatan agonis GnRH dapat mencegah keropos tulang dan efek samping lainnya dari menopause, seperti hot flushes dan atrofi genital. Supresi hirsutisme tidak menambah potensi dengan terapi penambahan estrogen untuk pengobatan agonis GnRH.

-          Ketokonazol

Ketokonazol, agen antijamur yang disetujui oleh US Food and Drug Administration, menghambat kunci sitokrom steroidogenik. Diberikan pada dosis rendah (200 mg / hari), dapat secara signifikan mengurangi tingkat androstenedion, testosteron, dan testosteron bebas.

-          Flutamide

Flutamid merupakan antiandrogen nonsteroid yang dilaporkan tidak mempunyai aktivitas progestasional, estrogenik, kortikoid, atau antigonadotropin. Pada banyak studi, kadar perifer T dan T bebas tidak berubah, meskipun beberapa dilaporkan modulasi produksi androgen. Flutamid mempunyai efikasi yang serupa dengan spironolakton dan cyproteron. Obat ini telah digunakan untuk mengobati kanker prostat pada laki-laki. Obat ini diguakan secara umum dalam dosis 125-250 mg dua kali sehari. Efek samping yang umum ialah kulit kering dan meningkatkan nafsu makan. Efek yang paling mengkhawatirkan ialah hepatitis yang diinduksi obat ini yang fatal muncul pada

-          Cyproterone Acetate

Cyproterone asetat adalah progestin sintetis poten yang memiliki sifat antiandrogen kuat. Mekanisme utama cyproterone asetat ialah menginhibisi secara kompetitif testosteron dan DHT pada tingkat reseptor androgen. Agen ini juga menginduksi enzim hepatik dan dapat meningkatkan laju metabolisme plasma clearance androgen. Formulasi Eropa dengan cyproterone ethinyl estradiol plasma acetate mengurangi kadar testosteron dan androstenedion secara signifikan, menekan gonadotropin, dan meningkatkan tingkat SHBG. Cyproterone asetat juga menunjukkan aktivitas glukokortikoid ringan dan dapat mengurangi tingkat DHEAS. Diberikan dalam rejimen berurutan terbalik (cyproterone asetat 100 mg / hari pada hari ke-5 - 15, dan ethinyl estradiol 30-50 mg / hari pada siklus hari ke-5 - 26), jadwal siklus ini membuat perdarahan menstruasi yang teratur, membuat kontrasepsi yang sangat baik, dan efektif dalam pengobatan hirsutisme dan bahkan jerawat yang parah.

Efek samping cyproterone asetat ialah kelelahan, meningkatnya berat badan, penurunan libido, perdarahan tak teratur, mual, dan sakit kepala. Gejala ini terjadi lebih jarang ketika ethinyl estradiol ditambahkan.

-          Spironolactone

Spironolacton merupakan diuretik hemat kalium yang menginhibisi pertumbuhan rambut dengan menghambat aktivitas 5α-reduktase dan mengikat secara kompetitif terhadap reseptor intraseluler dari DHT. Dosis yang lebih besar mengganggu aktivitas sitokrom P-450, yang mengurangi jumlah total androgen sintesis dan sekresi. Efek samping spironolakton ialah menstruasi yang ireguler, mual dan lemah dengan dosis yang lebih tinggi. Disebabkan spironolakton merupakan diuretik hemat kalium, wanita dengan hiperkalemia harus diobservasi dengan hati-hati atau sebaiknya diberikan alternatif obat lainnya.

-          Insulin Sensitizers

Karena hiperinsulinemia memainkan peran dalam SOPK terkait anovulasi, pengobatan dengan insulin sensitizers dapat menggeser keseimbangan endokrin terhadap ovulasi dan kehamilan, baik penggunaan sendiri atau dalam kombinasi dengan modalitas pengobatan lain.

Metformin (glucophage) adalah biguanide antihyperglycemic oral merupakan obat yang digunakan secara ekstensif untuk diabetes non insulin dependent. Studi terdahulu mengevaluasi penggunaan metformin dalam kehamilan menyarankan tidak berefek teratogenik dan penurunan angka keguguran tetapi berpotensi meningkatkan risiko preeklamsia dan kematian perinatal. Metformin terutama menurunkan glukosa darah dengan menghambat produksi glukosa hepatik dan dengan meningkatkan ambilan glukosa perifer. Metformin meningkatkan sensitivitas insulin pada tingkat postreceptor dan merangsang insulin memeiasi pembuangan glukosa. Hiperandrogenisme dari SOPK secara substansial dikurangi dengan metformin, yang menyebabkan penurunan tingkat insulin dan meningkatkan fungsi reproduksi. Metformin (500 mg tiga kali sehari) meningkatkan tingkat ovulasi baik secara spontan dan ketika digunakan dalam kombinasi dengan clomiphene sitrat pada pasien gemuk dengan SOPK. Pada kelompok ini, 90% tingkat ovulasi telah dicapai. Pada metaanalisis Cochrane, monoterapi metformin meningkatkan laju ovulasi 3.9 kali lebih daripada plasebo, dan kombinasi metformin dan clomiphene citrate memperbaiki tingkat ovulasi dan kehamilan 4.4â kali dibandingkan dengan menggunakan clomiphene citrate saja.

-          Clomiphene citrate

Clomiphene citrate merupakan estrogen lemah sintetis yang meniru aktivitas antagonis estrogen bila diberikan pada dosis farmakologi khas untuk induksi ovulasi. Fungsi hipofise-hipotalamus-ovarium axis diperlukan untuk kerja klomifen sitrat yang tepat. Lebih khusus lagi, clomiphene sitrat diperkirakan dapat mengikat dan memblokir reseptor estrogen di hipotalamus untuk periode yang lama, sehingga mengurangi umpan balik estrogen normal hipotalamus-ovarium. Blokade ini meningkatkan jumlah GnRH di beberapa wanita yang anovulatoir. Peningkatan kadar GnRH menyebabkan peningkatan sekresi hipofise gonadotropin, yang memperbaiki perkembangan folikel ovarium. Clomiphene citrate juga dapat mempengaruhi ovulasi melalui tindakan langsung pada hipofisis atau ovarium. Sayangnya, efek antiestrogen clomiphene sitrat pada tingkat endometrium atau serviks memiliki efek yang merugikan pada kesuburan pada sebagian kecil individu.

Obat ini adalah suatu antagonis estrogen yang bekerja dengan mengadakan penghambatan bersaing dengan estrogen terhadap hipotalamus sehingga efek umpan balik estrogen ditiadakan. Dengan demikian hipotalamus akan melepaskan LH-FSH-RH yang selanjutnya akan rnenyebabkan hipofisis anterior meningkatkan sekresi FSH dan LH. Dengan demikian akan terjadi pertumbuhan dan pematangan folikel serta ovulasi.

Penggunaan clomiphene sitrat untuk induksi ovulasi memiliki hasil yang sangat baik. Bahkan, pada beberapa populasi, 80% hingga 85% wanita akan berovulasi dan 40% akan hamil.

4. Terapi gonadotropin untuk Pasien Sindrom ovarium polikistik

Pasien SOPK yang anovulatoir yang gagal untuk ovulasi atau hamil setelah perawatan medis dengan obat sensitisasi antiestrogen atau insulin harus dipertimbangkan untuk induksi ovulasi dengan menggunakan terapi gonadotropin, baik sendiri atau dalam kombinasi dengan clomiphene sitrat atau letrozole. Perawatan ini melibatkan injeksi gonadotropin harian, pemantauan ketat kadar estradiol serum dan pemantauan perkembangan folikel dengan USG transvaginal. Inseminasi intrauterine sering direkomendasikan dalam hubungannya dengan induksi ovulasi untuk mengoptimalkan kemungkinan kehamilan. Penting untuk diingat bahwa pasien SOPK cenderung memiliki sejumlah besar folikel antral kecil di fase yang tidak distimulasi. Folikel ini berpotensi dapat dirangsang dengan terapi gonadotropin eksogen. Efek ini bisa menjadi masalah karena tujuan terapi gonadotropin pada pasien tersebut, tidak untuk menghasilkan banyak telur tetapi lebih untuk merangsang pelepasan hanya 1-2 oosit. Perawatan harus dipantau oleh dokter yang berpengalaman karena meningkatnya risiko dan kehamilan multipel secara signifikan ketika menggunakan gonadotropin pada pasien ini.

5. Metode Operatif

-          Metode Hair Removal Fisik

Krim obat menghilangkan rambut menghilangkan rambut hanya sementara. Mereka merobohkan dan melarutkan rambut oleh ikatan disulfida hydrolyzing. Meskipun krim menghilangkan rambut memiliki efek dramatis, banyak wanita tidak bisa mentolerir iritasinya. Penggunaan topikal krim kortikosteroid dapat mencegah dermatitis kontak. Krim eflornithine hydrochlorida, juga dikenal sebagai difluoromethylornithine (DMFO), blok ornithine dekarboksilase (ODC) ireversibel, enzim dalam folikel rambut yang penting dalam mengatur pertumbuhan rambut. Ini juga telah terbukti efektif pada perawatan rambut wajah yang tidak diinginkan.

Mencukur sangat efektif namun tidak mengubah kualitas, kuantitas, atau tekstur rambut. Namun, mencabut, jika dilakukan tidak merata dan berulang-ulang, dapat menyebabkan inflamasi dan kerusakan folikel rambut dan membuat mereka kurang baik untuk dilakukan elektrolisis. Waxing adalah metode mencabut bulu secara sekelompok yang dipetik keluar dari bawah permukaan kulit. Hasil dari waxing bertahan lebih lama (hingga 6 minggu) daripada mencukur atau obat menghilangkan rambut krim.

Bleaching rambut menghilangkan pigmen melalui penggunaan hidrogen peroksida (biasanya kekuatan 6%), yang kadang-kadang dikombinasikan dengan amonia. Meskipun mencerahkan dan melembutkan rambut selama oksidasi, metode ini sering dikaitkan dengan perubahan warna rambut atau iritasi kulit dan tidak selalu efektif.

Elektrolisis dan laser hair removal adalah satu-satunya cara permanen direkomendasikan untuk hair removal. Seorang teknisi terlatih menghancurkan folikel setiap rambut secara individual. Ketika sebuah jarum dimasukkan ke dalam folikel rambut, arus galvanik, elektrokauter, atau keduanya atau secara kombinasi (campuran) dapat menghancurkan folikel rambut. Setelah jarum dilepas, sebuah forseps digunakan untuk menghilangkan rambut. Pertumbuhan kembali rambut berkisar dari 15% hingga 50%. Masalah dengan elektrolisis ialah rasa sakit, bekas luka, dan pigmentasi. Biaya juga dapat menjadi halangan. Laser hair removal menghancurkan folikel rambut melalui photoablation. Metode-metode ini paling efektif setelah terapi medis lainnya gagal mengobati pertumbuhan rambut.

-          Elektrokauter Laparoscopik

Laparoscopik ovarium elektrokauter digunakan sebagai alternatif untuk reseksi pada pasien dengan SOPK parah yang resisten terhadap clomiphene sitrat. Pada seri terbaru, pengeboran ovarium dicapai laparoskopi dengan menggunakan jarum elektrokauter. Pada setiap ovarium, dibuat 10-15 lubang. Hal ini menyebabkan ovulasi spontan di 73% dari pasien, dengan 72% hamil dalam waktu 2 tahun. Pada pasien yang telah mengalami follow-up setelah laparoskopi, 11 dari 15 tidak mengalami adhesi. Untuk mengurangi adhesi, tekhniknya ialah dengan kauterisasi hanya 4 poin ovarium saja yang menyebabkan angka kehamilan yang sama, dengan tingkat keguguran 14%. Kebanyakan hasil melaporkan penurunan kadar androgen dan LH dan peningkatan konsentrasi FSH. Diatermi unilateral telah terbukti menghasilkan aktivitas ovarium bilateral. Risiko pembentukan adhesi harus diberitahukan kepada pasien.